2023年4月24日，我校数理学院博士研究生张森欣在导师郑小琪的指导下，以第二作者身份在《Cell》杂志上在线发表了题为《Mesoscale DNA Feature in Antibody-Coding Sequence Facilitates Somatic Hypermutation》的文章，阐明了抗体基因CDR突变偏好的分子机制，发现抗体基因DNA力学性能，特别是柔性，决定了抗体超突变中的突变偏好。《Cell》是一本同行评议的科学期刊，发表生命科学的研究文章和评论。它成立于1974年，由Elsevier旗下的Cell Press出版，每月出版两次。该杂志涵盖了分子生物学、生物化学、遗传学、细胞生物学和发育生物学等课题。截至2022年，它的影响因子为66.850。

张森欣同学本科就读于上海师范大学数理学院，硕士为应用统计专业研究生，师从郑小琪老师，成绩优异，目前正在郑老师的指导下攻读概率论与数理统计专业博士学位。硕士期间曾以第一或共同第一作者身份于《Emerg Microbes Infect》、《Acta Biochimica et Biophysica Sinica》杂志发表文章。读博期间参与了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙团队联合上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀团队的研究，并在《Cell》杂志上发表论文。该研究得到了国家自然科学基金重大项目（32090040）的资助。

该篇论文首先对CDR突变偏好的进化保守性进行了详细解读。利用生化实验联合高通量测序，研究人员揭示了CDR突变偏好在使用体细胞超突变作为主要抗体多样化策略的四足动物（包括人、恒河猴、食蟹猴、小鼠、大鼠、狗、鸭嘴兽以及羊驼等）中高度保守，提示CDR的DNA序列环境可能在影响突变偏好中发挥潜在的作用。为进一步探索DNA序列对抗体基因突变频率的影响，研究人员将小鼠抗体基因可变区的DNA序列进行随机替换，发现突变频率发生了显著改变。随后，研究人员聚焦于抗体基因的CDR3区域，利用基因编辑技术对CDR3区域DNA序列进行快速改造，获得了十几个拥有不同CDR3 DNA序列环境的小鼠模型，发现中尺度（5-50bp）序列改变对CDR3区域内的突变频率造成了不同程度的影响。 为深入挖掘中尺度DNA序列特征，研究人员联合分子动力学模拟和单分子生化实验，发现DNA序列柔性越大越有利于结合AID，进而越有助于突变的发生。单链DNA的柔韧性与嘧啶-嘧啶二核苷酸的含量呈正相关。通过分析抗体基因序列特征，研究人员发现抗体基因CDR的编码序列在进化中获得了高度柔性的特征。最后研究人员通过人工引入柔性序列可以将突变“冷区”转变为突变“热区”。 综上，该研究揭示了抗体基因CDR区编码序列DNA柔性的重要生理作用，为DNA力学性质调控细胞生命活动提供了实证，揭示了密码子的非编码功能，为设计下一代抗体基因人源化动物模型的发展提供了底层理论。

                                                               图、文：数理学院

                                                                   2023年5月